评分7.0

丹道至尊

导演:田歌

年代:2013 

地区:欧美 

类型:德国 重生 强者 其他 

主演:未知

更新时间:2024年11月23日 04:05

原标题:小猪佩奇视频

近日,国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与复旦大学附属华山医院感染科王森教授作为通讯作者,艾静文教授为第一作者与共同通讯作者,郭晶鑫、林可、蔡建鹏、张昊澄及朱峰作为共同第一作者,在《国家科学评论》(National Science Review,NSR,中科院一区,影响因子16.3分)发表题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的论文。

新型冠状病毒感染目前已呈常态化流行,尽管病毒感染症状通常只持续2-3周,但自2020年来,多个报道提示10%左右患者在急性期之后会经历持续数月的呼吸困难、疲劳和脑雾等症状[1,2],世界卫生组织定义其为新冠感染后综合征,即长新冠。据报导,全球罹患长新冠的患者数量仍持续增加。长新冠症状可累及多个器官或系统,造成患者心理和精神障碍对于部分患者更可严重影响患者日常生活,并导致其劳动力的丧失,造成了巨大的公共卫生压力与社会经济负担。

本研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究。通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析,发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状,且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在[3]。因此,揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值[3](Emerg Microbes Infect, 2023)。

目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一。其中,天然免疫及体液免疫通路的异常活跃在不同研究中各有报道[4-8]。但和临床表型存在显著异质性一样,长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性[9-13],这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍。按照患者主要呈现的临床症状区分,长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等。解析长新冠不同临床亚型的同质性和异质性免疫致病机制将有助于探索不同长新冠患者的特异性治疗方案,并最终协助探索长新冠患者的精确管理。

在本研究中,研究团队通过包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学整合分析发现,长新冠患者整体呈现 MAPK 通路激活增高,而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调(图1)。长新冠的异质性特征在不同亚组中表现为多组学特异性标志:多系统(MULTI)症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强,神经(NEU)亚组表现为糖蛋白合成代谢增加九月鹰飞,心脑(CACRB)亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑,肌肉骨骼+系统性(MSK+SYST)亚组表现为甘油磷脂代谢增高,而心肺(CAPM)亚组则表现为 NF-κB 信号通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物,而CRH(MULTI)、FPGT(NEU)、CBX6(CACRB)和 RBBP4(CAPM)则是各个相应亚组的血清特异性蛋白(图2)。该研究提供了长新冠同质及亚组之间异质性的的病理生理解释,为未来的诊断和治疗干预奠定了基础。

从全球来看,长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性。本研究中,所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK激活水平升高,而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长,最长可达12个月。本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索,临床需要通过分子生物学等手段,找到亟需干预的患者,而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预。

尽管全球科学界已初步达成共识,认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一,但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征。本研究进一步通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类,识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组,与临床亚型相一致。本研究还发现,肌肉骨骼+系统性(MSK+SYST)亚组和 神经(NEU )亚组的一年缓解率低于其他亚组,提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期。这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致[13]。目前,阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型。近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型,这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索[14, 15]。

本研究基于大规模多组学队列,从临床以及综合转录组、蛋白质组和代谢特征方面全面描绘了长新冠的同质性和异质性,揭示了尚未完全通过临床表现分析捕捉到的长新冠各亚组的共有和独特分子与免疫机制,可能为开发个性化治疗策略开辟新路径,最终为临床实践带来益处。我们希望本文中描述的观察结果和分析结论,通过揭示患者间共享和个性化的免疫特征,为长新冠的发病机制、进展和治疗的深入研究提供丰富资源。

3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.

4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.

5.Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Azarias-da-Silva M, André S, Oliveira AI, Pires O, et al. Post-acute sequelae of COVID-19 is characterized by diminished peripheral CD8+β7 integrin+ T cells and anti-SARS-CoV-2 IgA response. Nat Commun. 2023;14(1):1772.

6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.

7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.

8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.

9. Talla A, Vasaikar SV, Szeto GL, Lemos MP, Czartoski JL, MacMillan H, et al. Persistent serum protein signatures define an inflammatory subcategory of long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):3417.

10. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024;25(4):607-21.

12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.

13. Gu X, Wang S, Zhang W, Li C, Guo L, Wang Z, et al. Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors. EBioMedicine. 2023;98:104851.

14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.  

15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.  

原标题:世界互联网领域向“新”向“智”

双十一期间,部分商家在详情页中设置了“霸王条款”,这些条款往往是商家出于便利而使用的格式条款,通过“排除管辖权”“签收即认可”“词义混淆”等方式模糊买卖双方之间权利义务九月鹰飞,导致买卖双方地位失衡。一旦后续因商品质量出现纠纷,商家便会以相应条款为由拒绝为消费者提供售后服务。近日,新京报记者从北京市第四中级人民法院获悉了多起和“霸王条款”有关的案例,四中院以案释法提示广大消费者注意网购陷阱。购物纠纷只能在卖家所在地起诉?法院:不合理,增加了消费者维权成本小赵在网上给自己和朋友购买了一款减脂瘦身胶囊,没想到二人食用后都出现了头晕、心悸、干呕等现象。小赵仔细观察了这款瘦身胶囊的中英文标签,发现二者内容不一致,其英文标签中提到的一种处方药成分在中文标签中被刻意隐藏了,因此该胶囊并不符合我国食品安全标准。小赵即刻向收货地法院起诉,请求法院依法判决商家退货并退还货款2959元并支付十倍赔偿金 29590 元人民币。但小赵没注意的是,商品详情页上有一行“消费者保障及纠纷处理声明”,该条款称消费者因在该店铺购物引发的纠纷应在卖家所在地法院处理,因此卖家辩称该条款已经排除了买家收货地法院的管辖权。实际上,这样的条款给消费者小赵增加了应诉的困难。北京四中院审理后认为,双方之间系信息网络买卖合同纠纷,根据《中华人民共和国民事诉讼法》第二十四条规定,因合同纠纷提起的诉讼,被告住所地或者合同履行地人民法院都享有管辖权,而根据《最高人民法院关于适用<中华人民共和国民事诉讼法〉的解释》第二十条的规定,收货地可以作为合同履行地,因此买家收货地法院可以管辖该起购物纠纷。四中院表示,案涉胶囊销售页面上的“消费者保障及纠纷处理声明”条款系格式条款,排除了买家收货地法院的管辖权,不合理地增加了消费者的维权成本,属于排除或者限制消费者权利的不公平、不合理内容,应依法认定为无效。在小赵不认可管辖条款效力,商家又不能证明就管辖事项已与小赵协商一致的情形下,该购物纠纷应由买家收货地法院管辖。最终,小赵与卖家的该起购物纠纷得以在收货地法院进行处理。该案主审法官王娟表示,部分网络商家在购物详情页中约定卖家所在地法院管辖或约定只能通过仲裁解决纠纷等情形均属于“霸王条款”,这些约定在未与消费者协商一致的情况下,不当增加了消费者维权的时间成本、经济成本,属于排除或者限制消费者诉讼权利的不公平、不合理内容。消费者在购物时,除了关注价格,还应详细浏览商品页面信息,避免因忽视了商家设置的不合理纠纷解决条款而陷入后续维权困境。消费者必须当面检查签收易碎快递?法院:过度加重了消费者注意义务小张在网上买了一台电视机,商品送达时,快递员因着急离开,未等小张当面签收就将快递直接放在他家门口并在快递平台自行签收。小张回家后看到门口的电视机,立马与商家联系询问安装问题,却被商家告知安装师傅生病无法上门,其申请的安装服务订单也被取消。小张无奈只能自行安装。电视机通电后,小张发现屏幕出现多条竖线,无法正常使用,随即与商家联系。商家称,商品详情页面已标明“买家需在快递员面前拆箱检验快递有无问题再进行签收,签收后概不负责”,而小张没有按商家要求当面开箱查看电视情况,因此对屏幕竖线问题不予负责。因协商无果,小张只能向法院起诉,要求退还全部货款。法院认为,根据《最高人民法院关于审理网络消费纠纷案件适用法律若干问题的规定(一)》第一条规定,卖家的格式条款中若含有“收货人签收商品即视为认可商品质量符合约定”的内容,该条款应认定为无效。网络上销售易碎品的商家往往会在格式条款中约定必须开箱检验后再签收,否则商品破碎的责任由消费者承担。但快递员系买卖合同第三方,不受商家及消费者的实际控制,该约定实际上加重了消费者的注意义务。且事实上该类约定还涉及运输服务合同内容,且增加快递员作为第三方人员的查验义务,免除商家的己方责任,不合理加重他方责任,实质上转嫁了商家因货物运输所产生的在途风险。最终,该案以调解结案,商家主动退还了相应货款。该案主审法官张勤缘指出,当前,很多消费者因为各种原因外出而无法当面签收快递,往往会让快递员将商品放在快递柜或家门口,同时物流信息也会显示“已签收”,但消费者此时并未实际查看商品情况。因此,商家不能仅仅凭借“签收即认为认可货物质量”这样的条款来规避自身应当承担的质量保证责任。商家若想该条款产生效力九月鹰飞,必须在与消费者达成交易约定时以显著、明确的方式告知消费者关于该条款的具体内容以及其可能产生的法律后果,否则,此种格式条款不对消费者发生效力,其仍应就商品存在的质量问题承担责任。经营者对“保值换新”内容肆意解释?法院:仅从利己角度解释损害消费者利益小王在网上旗舰店购买了某品牌S系列某普通型号手机,在商品页面,商家宣传下一代S系列新机发布时可以补差价“保值换新”,且换新只要求“同品牌同系列型号”,并未限制款式。不久后,商家发布了新一代S系列手机,共包含从普通到最高级四款新机型。小王于是联系客服要求补差价更换新一代S系列高级型号手机,却遭到商家拒绝。商家表示,“同品牌同系列型号”应当理解为 “同品牌同系列同型号”,所以小王的手机原来是S系列普通型号,现在也只能换新为新一代 S系列普通型号。小王便将该品牌旗舰店告上法庭,要求退还购机费用并给予三倍赔偿。一审法院认为缺乏事实依据,不予支持,驳回了小王的诉讼请求。小王不服,提起了上诉。北京四中院二审认为,从文义解释来看,“同系列型号”不等于“同系列同型号”,“同系列”系对“型号”的修饰和限制,即“同系列”内的“型号”。可以理解为,新一代S系列的普通型号和高级型号均属于同系列下不同型号的手机,且与旧一代S系列普通型号同属S系列不同型号手机。此外,商家称旧一代S系列普通型号与新一代S系列普通型号为“同系列同型号”,但是,手机型号是手机制造商为区分不同产品而赋予的特定标识,小王所购旧一代普通型号手机与商家同意换新的新一代普通型号手机,在发布时间、机身、性能等方面均有明显差别,亦不属于同一型号,即不属“同系列同型号”。可见,商家所谓的“同系列同型号”也难以自圆其说。商家作为格式条款的制定者,如欲通过“同系列型号”的表述对“保值换新”服务的手机型号范围进行限制,应予以明示。因此,根据《中华人民共和国民法典》第四百九十八条的规定,对格式条款有两种以上解释的,应当做出不利于提供格式条款一方的解释,即小王提出的换机申请符合“同系列型号”的“保值换新”条件。但由于商家拒绝了小王的“保值换新”请求,已构成违约,最终法院判处商家退还小王购机所花费用,小王则退还手机。该案主审法官韩继先表示,当前网络上的商品型号众多,同类型的商品更新换代迅速,“XX代”“PLUS”等产品型号层出不穷的同时,商家还会推出“以旧换新”“保值换新”等优惠吸引消费者,但却通过格式条款对上述优惠条件的范围模糊表述,并在消费者提出质疑时肆意解释以实现对自己有利的目的。因此,商家就应当以清晰、明确、醒目的方式向消费者告知“保值换新”服务的具体内容、各项条件、限制因素以及可能产生的后果等相关信息,否则其对格式条款的解释在诉讼中将难以获得法院支持。新京报记者 慕宏举 通讯员 张勤缘 张伟 刘津宁编辑 杨海 校对 刘越